Custom Ablation of CNV

ד"ר יעקב קרפ

מנהל מחלקת עיניים

המרכז הרפואי זבולון, שירותי בריאות כללית, קריית ביאליק

הטיפול שהיה מקובל בעבר ל-  Choroidal Neovascular membrane

(CNV) היה טיפול דסטרוקטיבי בקרני לייזר טרמי (מקור 1) וטיפול פוטודינמי עםVerteporfin  (מקור 2).

באדיבותן של פרופ' ענת לבנשטיין ושל ד"ר מיכאלה גולדשטיין זכינו בגיליון "רפרקציה" מאוגוסט 2006 לסקירה מקיפה על הטיפולים האנטי-אנגיוגניים: המקוגן, הלוסנטיס והאבסטין. נזכיר כי המקוגןׁ(Mcugen, Pegaptanib) היא התרופה הראשונה שאושרה לשימוש בהזרקה לזגוגית. התוצאות היו מתונות, והשימוש בה לא תפס תאוצה. נראה כי התרופה מנסה לחזור לזירה בחליפה אחרת.

התרופה השנייה שקיבלה אישור להזרקה לזגוגית היא הלוסנטיס

((Lucentis, Ranibizumab שהשיגה ב-Marina trial התייצבות או שיפור בראייה ב-95% מהמטופלים עם CNV חבוי. ה-ANCHOR Study הצביע על תוצאות דומות בממברנות קלאסיות, וכן על יתרון על ה-PDT (מקור 3). האם ה-PDT הלך לעולמו? בהמשך נראה שלא.

טרם אישור הלוסנטיס התרחב השימוש בהזרקת אבסטין (Avastin, Bevacizumab) לזגוגית העין, אף שלתרופה זו לא היה כל אישור ייעודי(Off Label) . יעילותה נצפתה   במחקרים רבים בסדרות קטנות )יותר מ-60 מאמרים ב-2006, מהם שניים פרוספקטיביים). בסקר שנעשה בארצות הברית בסוף 2006 נמצא שהשימוש באבסטין היה רב מהשימוש בלוסנטיס.

בין לבין, באוקטובר 2006 הכריז ה-NEI על מחקר שמשווה בין האבסטין ללוסנטיס:

 . (Comparison of  Treatment Tial, CATT) נמתין לתוצאות.

אלא שלא הכל ורוד. הלוסנטיס אמנם הציבה רף חדש בטיפול ב-CNV עם דרישה להצלחה מעל 90%, אולם היא יקרה מחד, ומאידך - הצורך בהזרקות חוזרות מדי חודש גרם לעומס על המערכת, וגם הסיבוכים, כמו אנדופטלמיטיס, התחילו להוות בעיה בהזרקות חוזרות ונשנות.

כיוון שמרב התוצאה הושגה לאחר כארבעה טיפולים, ניסו למצוא דרכים להפחית את מספר ההזרקות. ב-PIER study  (פזה (IIIb בוצעה אינדוקציה טיפולית במשך שלושה חדשים, ובהמשך טיפלו רק אחת לשלושה חדשים. התוצאות היו מעט פחות טובות. ב-PrONTO study בוצעה אינדוקציה טיפולית במשך שלושה חודשים, והמשיכו להזריק רק אם הופיע עיבוי רשתית מעל 100 מיקרון ב-OCT, חלה ירידה בראייה, ועוד. התוצאות לא היו משמעותיות, אולם הרעיון אטרקטיבי וישים בתור טקטיקה טיפולית.

ל-VEGF יש גם תפקיד פיזיולוגי, וקיים חשש שחסימה כללית של כל תת-הסוגים  (כמו שעושים הלוסנטיס והאבסטין) תגרום לסיבוכים לא ידועים.מכיוון שמרב התוצאה של לוסנטיס או אבסטין מושגת לאחר כשלושה חדשים, הוצע  לבצע אינדוקציה טיפולית  בשלושה חודשים בחומר שגורם לחסימה כללית, ולהמשיך בחומר ספציפי ל-VEGF-165 (Macugen).

בכנס האקדמי האחרון (שהתקיים בנובמבר 2006 בלאס וגאס)  הוצג  ה-LEVEL STUDY,  שבא לבדוק את כוחה של המקוגן כמנת תחזוקה לאחר אינדוקציה עם תרופה יעילה יותר. התברר שהתגובה לטיפולים האנטיאנגיוגניים לא הייתה אחידה. חלק מה-CNV’S  התייבשו, וחלק אחר נזקקו לטיפולים חוזרים ונשנים. הדבר עשוי לנבוע  מתהליך ריפוי שאינו תמיד יעיל, ומבוסס על תאי ה-RPE  שעוטפים את ה-CNV, המפסיק לדלוף  (מקור 4).

Combination Therapy -  המחשבה הייתה שצריך לטפל במנגנונים שונים, מחסימת כלי הדם של הממברנה הנאווסקולרית (PDT) דרך טיפול שנועד לספוג את הנוזלים (סטרואידים), ועד ניטרול ה-VEGF, כמובן.

Dhalla M.S.  וחב'  פרסמו סקירה רטרוספקטיבית על 24 עיניים שטופלו בPDT- בשילוב אבסטין. ב-83% הראייה התייצבה; 63% נזקקו לטיפול אחד בלבד (מעקב של שבעה חודשים) (מקור 5).

Augustin וחב' פרסמו סדרה פרוספקטיבית על 104 חולים שטופלו ב-Triple Therapy, שכלל טיפול ב-PDT (מנת אנרגיה מופחתת), דקסמטאזון לזגוגית (800 מיקרוגרם) והזרקת אבסטין לזגוגית (1.5 מ"ג), כולל מיני ויטרקטומיה.

תוצאות:

שיפור בראייה: 1.8 שורות; טיפול חוזר רק ב-17%, ואין סיבוכי עיניים משמעותיים (מעקב ממוצע: 10 חודשים ( (מקור 6).

לסיכום: כיום הטיפול היעיל ב-CNV עשוי להיות מבוסס על חומר אנטיאנגיוגני הגורם לבלוקדה מלאה של כלל האיזופורמים של ה-VEGF, ובמקרים המתאימים משלב טיפולים משלימים  כמו PDT (במיוחד בממברנה קלסית) והזרקת סטרואידים לזגוגית.

טיפול ב-PDT במינון מופחת עשוי ליצור תגובה דלקתית רצויה המגייסת תאי ריפוי, ומאידך, השילוב של חומר אנטיאנגיוגני וסטרואידים יפחית את הנוזלים והציטוקינים הלא רצויים.

בצנרת יותר מ-14 חומרים במחקר ופיתוח, הניתנים בצורות שונות, כולל טופיקלית.  

תוצאות המחקרים ינחו אותנו כיצד להמשיך לטפל בצורה מיטבית, טיפול שיכלול חליפה ייחודית המותאמת לכל מטופל ולכל ממברנה.

מקורות:

1. Macular Photocoagulation Study Group, "Argon laser photocoagulation for neovascular maculopathy; five-years results from randomized clinical trials", Arch Ophthalmol 1991;109:1109-1114.

2. N.M. Bressler, "Photodynamic therapy of subfoveal choroidal neovascularization in age-related macular degeneration with verteporfin; two years results of 2 randomized clinical trials-TAP report", Arch Ophthalmol 2011;119:198-207.

3. D.M. Brown, P.K. Kaiser, M. Michels, G. Soubraneet et al; ANCHOR Study Group, "Ranibizumab versus verteporfin for neovascular age-relatrd macular degeneration", N Engl J Med 2006; 355:1432-44.

 4. S.J.Ryan & B. Miller, " The role of retinal pigment epithelium in the involution of subretinal neovascularization", Invest Opthalmol Vis Sci. 1986 Nov:27(11):1644-52.   

5. M.S. Dhalla, G.K. Shah, K.J. Blinder, E.H. Ryan, R.A. Mittra, A. Tewari, "Combined Photodynamic Therapy with verteporfin and antivitreal bevacizumab in age-related macular degeneration'',  Retina 2006; 26(9):988-993.

 6. A.J. Augustin, S. Puls, I. Offermann, " Triple  Theray  for  horoidal  Neovascularization Due to Age-Related Macular Degeneration: Verteporfin PDT, Bevacizumab, and Dexamethasone",Retina 2007, 27(2):133-140.